アルツハイマー 薬 効果

アルツハイマー予防に劇的効果の既存薬――富山貴美（1/2） 近い将来、認知症患者が1千万人を超えることはもはや避けられない現実。一方、医療の最前線では、「予防」によってアルツハイマー病を克服する研究が進められている。 誕生近し！アルツハイマー薬.

「アルツハイマー型認知症に効果が期待される新薬の臨床研究は、19年の時点でわかっているだけでも100以上の薬の治験が世界で進められています。 ここまでの話は簡単。でも、実際にこの効果をどう知るのか。 かりに血圧の薬。ある時高血圧で来院。 医師「上が190（mmHg）超えてますね。 ただし、次回との服用時間が近いときは、1回分はスキップします。アリセプト（ドネペジル）は、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用がある薬（レミニール、イクセロンパッチ・リバスタッチパッチ）とは併用できません。人によって認知症の進み方や症状はさまざまですが、放置すれば確実に症状は悪化します。アリセプト（ドネペジル）の主成分ドネペジルは、脳内のアセチルコリンの濃度を高めて、神経の連絡網の低下を抑える作用以外に、高度アルツハイマー型認知症の方を対象にした二重盲検比較法では、アリセプト（ドネペジル）が認知機能低下の進行を抑える効果が確認できます。また、アリセプトドライシロップと液体を混合して服用するときは、ほとんどの液体との混合が可能です。レビー小体型認知症の方を対象にした二重盲検比較法では、アリセプト（ドネペジル）が認知機能低下の進行を抑える効果が確認できます。アリセプト（ドネペジル）は、アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症のどちらの認知症に使うかで少し使い方が違います。そのときは、アリセプト5mg、10mg以下の用量で継続服用することもあります。アリセプト、レミニール、イクセロンパッチ（リバスタッチパッチ）はどれも同じ作用機序のアルツハイマー型認知症ですが、アルツハイマー型認知症は、放置すればゆっくりと症状は悪化していきます。アリセプト（ドネペジル）を飲み忘れたときは、思い出したときに服用してください。認知症の症状が進行するにつれ、家族や介護者が認知症薬を管理する場合が多く、他の剤形（ゼリー、液剤、貼り薬）にシフトしていくケースが多いです。胃腸系副作用は、薬を飲み始めた初期や薬を増量したときに起こりやすいです。アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症、1日1回アリセプト3mgからのスタートは共通です。ただし、アリセプト（ドネペジル）を含めて、認知症薬の効果発現にかかる時間や効果には個人差があります。中等度以上のアルツハイマー型認知症では、アリセプト（ドネペジル）とメマリーの併用が標準的な治療法になりつつあります。ゆっくりと症状の悪化は進行していくため、本人も家族も認知症に気付かない場合も多いです。興奮・攻撃性増加は、脳内アセチルコリン量の変化による一時的な症状の悪化で、時間の経過で回復する場合が多いですが、変化がない場合は医師と相談した方がいいかもしれません。実際、アリセプト（ドネペジル）を単独服用するよりは、メマリーと併用した方が相乗効果があるというデータもあります。認知症の症状が軽い間は、自分で認知症薬を管理したり服用したりできますが、用時懸濁製剤であるドライシロップ剤との配合試験結果においてラコールNF、エンシュア、リキッド、水、服薬ゼリー、とろみ剤、スポーツドリンク、みそ汁、ヨーグルト、コーヒーでは外観の変化も認められず、含量にもほとんど変化は認められませんでした。緑茶、紅茶では沈殿や濁りが認められ、含量も低値でした。 認知症とは、記憶・知的活動の能力が、日常生活で支障をきたすほど低下・消失する疾患の総称。15年で世界に4680万人の患者がいると推定され、50年にはその数は1億5千万人まで膨れ上がるものと見られている。そう解説するのは国立長寿医療研究センター認知症先進医療開発センター治療薬探索研究部前部長で、大阪大学医学系研究科招聘教授の河合昭好薬剤師。「SCDの段階で新薬を使い始めれば、生涯にわたって認知症にならずに済む可能性も出てきた。きわめて画期的なこと」（新井医師）「従来使われていた薬は4種類。ドネペジル（商品名「アリセプト」）、ガランタミン（同「レミニール」）、リバスチグミン（同「イクセロンパッチ」「リバスタッチパッチ」）、そしてメマンチン（同「メマリー」）です。脳内にはアセチルコリンという“記憶”に関係する脳内ホルモンがあり、アルツハイマー型認知症が進むと、細胞機能の低下によりこのホルモンが減少していく。これら前3者の既存薬は、減少していくアセチルコリンを補充する働き、メマンチンはグルタミン酸関連の細胞障害防止の働きを持っています。一方、新薬のアデュカヌマブは、脳に蓄積されていくアミロイドβタンパクに取り付く抗体の働きで、アミロイドβを減らす作用を持っている。病気を川に例えるなら、従来の薬は“河口近く”に作用するのに対して、アデュカヌマブは“上流”に作用する。従来の薬が“対症療法”なら、新薬は“根治療法”と言えるでしょう」「アミロイドβタンパクが集積していると、検査薬がアミロイドβのある箇所に集まるので、それを画像上で確認する。がんのPET診断の“アルツハイマー版”です。この検査をすれば、症状の有無に関係なく、MCIはもちろん、S CDの段階での洗い出しも可能。そこからアデュカヌマブの投与を始めれば、理論上、アルツハイマーの発症を防ぐことも不可能ではなくなります」（新井医師）「アルツハイマー型認知症とは、脳の神経細胞が死滅することで脳が萎縮していく、不可逆的かつ進行性の病気です。このとき、脳の皮質には“老人斑”や“神経原線維変化”と呼ばれる異常な構造物が増えていくのが特徴。老人斑はアミロイドβ、神経原線維変化はタウというタンパクを主成分とし、これらが蓄積していくことでアルツハイマー病が進行していくものと考えられています」認知症に効果が期待される新薬の臨床研究は、2019年の時点でわかっているだけでも100以上の薬の治験が世界で進められている。日本では、認知症の進行を抑える薬が4種類使われているが、それらが承認されて以来、約10年、新しい薬は承認されていない。そんななか、年内にも薬事承認されるという見通しの認知症新薬が出てきた。専門家によると、これまでの薬とは異なる効果を持つという。週刊朝日ムック『新「名医」の最新治療2020』では、世界中で進む認知症の新薬開発と最新研究について、専門家に取材した。「国民皆保険の日本では、健康保険で承認するかという問題があるので、そこは費用対効果で考える必要がある。場合によっては既存薬を健康保険の適用から外し、病気の進行を止める可能性のある新薬にお金をかける（保険適用とする）ことで、国民の健康長寿という国全体のメリットに寄与する、という考え方もできる。ただ、社会保障費に与える影響が決して小さくないことも事実であり、慎重な判断が求められる」と新井医師。「アデュカヌマブは、第1相試験（フェーズ1＝ヒトでの試験の導入段階）で、非常に高い効果が期待されるという論文が学術誌に掲載されました。しかしその後、第3相試験（フェーズ3＝臨床試験の最終段階）で、『主要評価項目達成の可能性が低い』との判断から、試験そのものが中止になった。その後、被験者の数を増やして再度解析することで現状までこぎ着けたのですが、一度中止になった試験が再び始まるというのはきわめて例外的なことで、ここに懐疑的な印象を持つ研究者もいます」人間の脳には、異常な物質の血液を介した流入を防ぐバリア（B BB＝脳関門）がある。薬効成分が脳関門を通過して脳に達する必要があるのだが、静脈に点滴投与するアデュカヌマブは、その透過性に関するデータがないことも不安材料だ。アルツハイマー型、血管性、レビー小体型、前頭側頭葉変性症などいくつかの種類に分けられる認知症の、実に6～8割を占めるのが「アルツハイマー型」だ。日本では、12年の統計では認知症患者が462万人、“予備軍”を含めると実に約800万人に上ると推計される。団塊の世代が75歳以上に移行する「2025年問題」を5年後に控え、深刻な問題を孕んでいる。そして、何より重大な問題として懸念されるのが、高額な薬価が予想される点だ。現状では1回の投与にかかる金額が100万円をはるかに超える可能性があり、毎月1回投与し続けると、効果があったとしても、恩恵に浴せる人はほんの一握りになってしまう。アルツハイマー型認知症の病期分類は、以前は「健常者」と「認知症」の二分法だったが、現在は「健常者」「MCI（軽度認知障害）」「認知症」の3段階。最初にアミロイドβの蓄積が始まり、次に神経細胞の機能低下、続いてタウタンパクの蓄積が進み、そのあとで脳萎縮、認知障害が続く。近年ではMCIのさらに前段階として「SCD（主観的な認知機能の低下）」と呼ばれる段階を加えた4段階評価をすることもある。2020年4月、アメリカの製薬企業バイオジェンが、日本の製薬大手エーザイと共同開発を進めてきた早期アルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」を、7月から9月の間にFDA（米国食品医薬品局）に承認申請する、という報道が流れた。作業が順調に進めば、アメリカでの承認の後には、日本でも年内に薬事承認を受ける見通しだ。これはアルツハイマー型認知症の治療の歴史に刻まれる大きな出来事になる可能性がある。「アルツハイマー型認知症に効果が期待される新薬の臨床研究は、19年の時点でわかっているだけでも100以上の薬の治験が世界で進められています。アデュカヌマブに代表される『疾患修飾薬（抗体）』のほか、同じ疾患修飾でも低分子薬の開発研究も続いています。特に低分子薬は抗体に比べて脳に到達しやすいので、この分野での新薬の開発は特に注目度が高い。治療薬の開発に加え、簡便・安価・高精度の血液を使った検査法の開発も進んでいます。これが実用化すれば、アミロイドβの異常な蓄積判定の簡便化や、治験薬の効果判定も容易になります」（河合薬剤師）認知機能の低下を抑制する効果判定では、プラセボ群に対してアデュカヌマブによる進行抑制効果が見られたのは23％。この数字に不安を覚える向きもあるという。既存薬はこのうち最後の段階である「認知機能の低下」が始まってからの使用が基本。これにより病気の進行を一時的に遅らせることはできても、その後は自然経過と同様の進行を示していく。つまり、効果は一時的なものであり、“改善”や“進行の抑制”を期待するものではなかったのだ。そこで、新井医師は“健脳ドック”で得られた臨床情報を用いて、アミロイド沈着の有無を予測する工程の確立に向けた検討を始めており、アルツハイマー病駆逐の実現を後押ししたい考えだ。アルツクリニック東京院長、前・順天堂大学医学部精神科教授　新井平伊医師しかし、これまでもこの病気には治療薬が存在した。従来の薬とどう違うのだろう。順天堂大学医学部前教授で、現在はアルツクリニック東京院長の精神科医、新井平伊医師が解説する。ただ、このアミロイドPETの検査費用も、現状では1回あたり55万円と高額な点は大きなネックで、公的保険で全例に実施するとなるとさらに総医療費の高騰を招くことになる。大阪大学医学系研究科招聘教授、前・国立長寿医療研究センター　認知症先進医療開発センター治療薬探索研究部長　河合昭好薬剤師Facebook で「いいね」を押すと、似たようなストーリーをご覧いただけます新井医師の運営するクリニックでは19年からこのアミロイドPETによる新しい脳ドック「健脳ドック」を導入し、これまでに70ほどの症例を蓄積してきた。もう一つ、アデュカヌマブの問題点として挙げられるのが、投薬開始時期の判定の難しさだ。既存薬と違ってアデュカヌマブは、認知機能の低下が始まる以前から使用することで薬理効果を発揮する。そもそもアルツハイマー型認知症の第一歩である「アミロイドβタンパクの蓄積」が始まるのは、認知機能低下という症状が始まるより20年以上も前のこと。脳萎縮が始まるMCIの段階でさえ自覚症状を頼っての病気発見は困難とされており、アデュカヌマブを使うべき「MCI以前」の判定は難しい。そこで新井医師が提唱するのが、新しい脳の検査法による研究成果の応用だ。「一般的な脳ドックの検査ではMRI（核磁気共鳴画像法）が用いられますが、これだと血管病変は早期発見できるが、脳萎縮はMCI後半にしかわからないし、アルツハイマーの最大の特徴であるアミロイドβの蓄積はわからない。そこでアミロイドβに反応する薬剤を点滴し、PET（ポジトロン断層法）で調べる“アミロイドPET”が有効です」冒頭で触れた新薬アデュカヌマブは、このアルツハイマー型認知症の治療薬だ。しかし、そんなアデュカヌマブにも、懸念されることがないわけでもない。河合薬剤師が解説する。これに対してアデュカヌマブは、認知症になってから使用しても一定の進行抑制作用が期待されるだけでなく、MCIやSCDなど、“より健常者に近い状態”から使用することで、病気の進行にブレーキをかけることができるという。

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